Fármacos originales. Investigación y desarrollo

Consejo Consultivo de Ciencias

Dr. Enrique Hong Chong

Parte 2

El indorrenato (TR3369 o indorenate).

La administración intracerebroventricular de serotonina disminuye la presión arterial en perros y gatos (Bhargava y Tangri, 1959), por otra parte, Antonaccio y Robson (1973) describieron que la administración de 5-hidroxitriptofano era capaz de disminuir los impulsos de diversos nervios simpáticos. Estos hallazgos nos retaron a probar el posible efecto central de la quipazina sobre la presión arterial de gatos anestesiados.

Colocamos gatos anestesiados con cloralosa (analgésico que mantiene los reflejos que involucran el sistema nervioso simpático) en un aparato esterotáxico y se administró quipazina en un ventrículo lateral, esto no fue seguido de ninguna modificación de la presión arterial.

Al administrar serotonina en el ventrículo contralateral después de haber inyectado quipazina, observamos que el efecto hipotensor de la amina biogénica se inhibió y al administrar una dosis mayor de serotonina, se volvió a observar la disminución de la presión arterial. Significaba que, aunque la quipazina era capaz de replicar muchos de los efectos de la serotonina, por lo menos en el caso de los receptores serotonérgicos centrales que controlan la emisión de los impulsos efectores simpáticos, era evidente que eran de naturaleza distinta que muchos de los receptores serotonérgicos que mediaban efectos periféricos.

El hecho de que la metisergida no era capaz de antagonizar el efecto hipotensor de la serotonina, sugería que los receptores serotonínicos involucrados en el control de los impulsos simpáticos que controlaban la presión arterial, también eran diferentes de los que producían efectos psicotomiméticos como el LSD, los que se antagonizan con la metisergida.

Fue así que pensé que deberíamos encontrar un antagonista serotonérgico capaz de absorberse por vía oral, que penetrara la barrera hematoencefálica y que tuviera efecto antihipertensivo sin producir demasiada sedación (Nava-Félix y Hong, 1979).

Entonces sintetizamos una serie de derivados de la serotonina, con substituciones que les hicieran tener un coeficiente de partición líquido/agua mayor que el de la serotonina. Esto para que pudieran absorberse al ser administrados por vía oral y que penetraran la barrera hematoencefálica, debido a que estos compuestos podrían ser útiles como antihipertensivos y como ansiolíticos o antidepresores.

El tercer compuesto en este trabajo tenía el número TR3369 y resultó ser el compuesto que estábamos buscando. Los experimentos iniciales indicaban que era una sustancia con efecto hipotensor y parecía disminuir los impulsos simpáticos eferentes sin afectar la transmisión adrenérgica.

A partir de esta investigación se realizó un macroproyecto en el que se sintetizaron más de 80 nuevos análogos del TR3369 (Safdy y col. 1982), que posteriormente recibió el nombre de —Indorenate— por el USAN Council (organismo que provee la denominación genérica de los compuestos novedosos).

Ninguno de los nuevos análogos resultó ser más activo que el indorrenato, sin embargo, el estudio de los nuevos derivados, permitió tener una posición más sólida de patente en Estados Unidos y la comunidad económica europea. En ese tiempo no existían patentes en México.

La farmacología preclínica del indorrenato indicaba que era un antihipertensivo central, ya que bajaba la presión arterial de gatos anestesiados con cloralosa, al ser administrado en un vehículo lateral o en la arteria vertebral izquierda del gato, a dosis que no producían ningún efecto al ser administradas por vía endovenosa.

Su efecto antihipertensivo se demostró en muchos experimentos como en ratas hipertensas renales o por administración de DOCA y en perros renales hipertensos. En el experimento en perros se probó el efecto crónico antihipertensivo del indorrenato. Esto debido a que la administración diaria de dosis de 1 mg/kg vía oral, produjo un descenso de la presión sistólica y de la diastólica durante cuatro semanas de tratamiento.

Cuando la dosis se administró una vez al día, el efecto máximo se alcanzó en dos semanas. Cuando se suspendió la administración del indorrenato no se observó fenómeno de rebote como en el caso de la clonidina, un antihipertensivo central que es un antagonista a2.

Los datos de la toxicología parecían ser compatibles con el desarrollo del compuesto a nivel clínico, además, con el propósito de tener mayor seguridad, se realizó un estudio adicional de toxicología en primates.

 

Resumen de: Hong E. 2008. Investigación y desarrollo de fármacos originales, en: Paredes-López O, y Estrada-Orihuela S. (coords.), Aportaciones científicas y humanísticas mexicanas en el siglo XX, pp. 383-388.

Bhargava, K.P., Tangri, K.K. (1959). The central vasomotor effects of 5‐hydroxytryptamine. British Journal of Pharmacology, 14(4), pp. 411-414.

Antonaccio, M.J., Robson, R.D. (1973). Cardiovascular effects of 5‐hydroxytryptophan in anaesthetized dogs. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 25(6), pp. 495-497.

Nava-Félix P., Hong E., (1979). Nature of the central serotonin receptors mediating hypotension. Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 1, pp. 461-466.

Safdy M.E., Kurchacova E., Schut R.N., Vidrio H., Hong E. (1982). Tryptophan analogues. I. Synthesis and antihypertensive activity of positional isomers. Journal of Medical Chemistry, vol. 25, pp. 723-730.

Académico del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN y miembro del Consejo Consultivo de Ciencias

 

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