*Cristian Segura Cerda y
Mario Alberto Flores Valdez

La tuberculosis es la enfermedad infecciosa que más muertes produce al año en todo el mundo. Se sabe que cada año, 10 millones de personas contraen la bacteria causante de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), y que ocasiona 1.5 millones de muertes anualmente. Por este motivo, la Organización Mundial de la Salud ha insistido en que se deben mejorar los tratamientos contra esta enfermedad, y en particular, en que se desarrollen vacunas que protejan mejor a todos los individuos.

Actualmente, se utiliza la vacuna BCG (Mycobacterium bovis Bacilo Calmette-Guèrin) para prevenir la tuberculosis diseminada en bebés y niños. Sin embargo, su aplicación (que tiene casi 100 años realizándose), no ha logrado proteger contra la enfermedad pulmonar, ni ha reducido el número de casos ni de muertes que ésta ocasiona. Nuevas investigaciones sugieren que el problema de la ineficacia de la vacuna actual podría deberse, en parte, a que no se está administrando en el lugar correcto de las personas que la reciben.

¿Por qué la vacuna actual no protege completamente al pulmón? La tuberculosis, es, en principio, una enfermedad que se desarrolla en el interior de los pulmones. Después de que unas pocas bacterias provenientes de un paciente enfermo logran ingresar a través de las vías respiratorias, se instalan en el pulmón, donde generan una infección que, en la mayoría de los casos, se mantiene sin producir signos ni síntomas (latente) y que, bajo varias condiciones que disminuyen la actividad del sistema inmunológico, terminan generando la tuberculosis activa, que es la que genera más contagios y la muerte de muchos pacientes. Entre otras ventajas, la ubicación estratégica de la bacteria en los pulmones le permite desarrollarse sin un ataque eficiente y oportuno por parte del sistema inmune, lo que constituye un problema para que el cuerpo la elimine rápidamente, y podría contribuir a la aparente falta de eficacia de la vacuna.

Si la bacteria va al pulmón, ¿por qué las vacunas no? Actualmente, la vacuna BCG se aplica en bebés de modo intradérmico. Varios investigadores han resaltado esta discordancia con el modo en que Mycobacterium tuberculosis ingresa naturalmente a los pulmones, que es a través de vías respiratorias, en tanto que la vacuna actualmente se está aplicando a nivel de la piel, lo que constituye una vía más larga y menos efectiva de alcanzar los pulmones para ésta. Dicha observación ha llevado a varios grupos de investigación a probar otras vías de administración de la vacuna, con el fin de acortar la ruta y asegurar que brinde protección en el pulmón.

Recientemente, la Dra. Darrah y colaboradores, reportaron las diferencias que hay en la eficacia de BCG para prevenir la tuberculosis en primates no humanos (específicamente macacos Rhesus), administrando la vacuna a través de varias vías: intradérmica, a través de aerosol y vía intravenosa. Entre estas alternativas, el estudio de la Dra. Darrah resaltó los beneficios de la vacunación intravenosa. De acuerdo con los resultados, ésta es la vía que genera la atracción de un mayor número de células del sistema inmune directamente al pulmón, y genera una mayor protección contra una infección artificial con la bacteria M. tuberculosis. Uno de los hallazgos principales de esta investigación es que, como se sospechaba, el sitio de aplicación de la vacuna produce que la BCG se distribuya en diferentes órganos del cuerpo de los macacos de forma distinta. Entre estas ubicaciones, sólo la vacunación intravenosa y la intradérmica (aunque en dosis 10 veces mayor a la actual) generaron que suficiente cantidad de las bacterias que constituyen la vacuna vayan directamente al pulmón, lo que deriva en mayor protección contra la infección. Cabe destacar desde luego que, sin duda, aplicar la vacuna BCG por la vía intravenosa en humanos entraña una serie de consideraciones éticas y de seguridad (por los posibles eventos adversos que pudiera acarrear la presencia en sangre de una bacteria viva, así sea atenuada) que deben estudiarse para verificar la factibilidad del cambio de sitio de vacunación en el futuro.

Por otro lado, la Dra. Perdomo y colaboradores, probaron en 2016 un tipo de vacunación que tenía por objetivo llevar la vacuna directamente al pulmón. La Dra. Perdomo vacunó un grupo de ratones con una técnica llamada “vacunación vía mucosas”, que consiste en la colocación de la vacuna a través de la tráquea, y a otro grupo con la vacunación subcutánea típica. Los resultados fueron contundentes, pues los ratones en los que se aplicó la vacunación vía mucosa estuvieron mejor protegidos que los ratones vacunados vía subcutánea, contra una infección artificial con la bacteria M. tuberculosis.

Estas observaciones motivaron después a otros grupos de investigación a aplicar la vacunación vía mucosa en animales de experimentación más similares a los humanos, como muestra el estudio reportado por la Dra. Karin Dijkman, quien la aplicó en macacos con una fina técnica llamada “instalación endobronquial”, en la que se coloca la vacuna directamente en el pulmón. En su artículo publicado a finales del 2019, la Dra. Dijkman describe que la aplicación de la vacuna BCG directamente en el pulmón de los macacos puede conferir una mayor protección contra una infección artificial contra la bacteria M. tuberculosis, que la aplicación vía subcutánea. Entre otros hallazgos, se encontró que la vacunación vía mucosa ayuda a reducir la susceptibilidad de los macacos a desarrollar la tuberculosis y sus síntomas, generando una respuesta inmune única y diferente a la que se genera con la vacunación subcutánea. De manera importante, también logra que en el pulmón se acumulen células de memoria, que tienen la función de reconocer y eliminar a las bacterias causantes de la tuberculosis de manera eficiente. Así, la idea de imitar la ruta de infección natural de la bacteria M. tuberculosis para aplicar las vacunas, parece generar resultados favorables en términos de la eficacia de la vacuna BCG. Evidentemente, como se señaló para la ruta intravenosa, es necesario verificar la seguridad de aplicación en humanos de formulaciones dirigidas directamente a pulmones.

¿La vacunación vía mucosa es el futuro de la vacunación contra la tuberculosis? De acuerdo con las investigaciones recientes, la habilidad de la vacuna BCG para instalarse y generar inmunidad en el pulmón es un evento clave para que la vacuna pueda proteger contra la tuberculosis. Sin embargo, enfrenta retos que habrán de solucionarse en los próximos años. En primer lugar, la disponibilidad de técnicas sencillas y equipos que puedan garantizar la instalación de la vacuna de manera poco invasiva para el paciente, de bajo costo y con buena precisión. Probablemente, en este aspecto la vacunación vía mucosas no podrá competir con la vacunación intradérmica, que es sencilla y de bajo costo. Como alternativas, se han propuesto el desarrollo de vehículos hechos con base en la nanotecnología, que podrían simplificar la aplicación vía mucosas de la vacuna a una aplicación por un aerosol o nebulizador. Por otro lado, la evidencia de que la aplicación intravenosa tiene la capacidad de generar la respuesta esperada en el pulmón podría contribuir de manera más pronta a ampliar el espectro de protección que genera la vacuna contra la tuberculosis, aunque no está exenta de limitaciones, como la posible hipersensibilidad a la aplicación de la vacuna, o los efectos adversos que puede generar al aplicarse de esta forma. Sin duda, aún queda mucho trabajo para refinar la aplicación de las vacunas contra la tuberculosis, pero el camino a seguir está cada vez más claro.

* El Dr. Cristian Alfredo Segura Cerda y el doctor Mario Alberto Flores Valdez, pertenecen al Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y diseño del Estado de Jalisco, A.C., Biotecnología Médica y Farmacéuticafloresv@ciatej.mx y floresvz91@gmail.com