El Colegio Nacional se fundó en 1943 mediante el decreto del presidente Manuel Ávila Camacho y su objetivo, desde entonces, es impulsar el estudio de las ciencias, las humanidades y el arte, además de difundir mediante conferencias de cada uno de sus integrantes los conocimientos generados en estas áreas.

A la apertura de la institución acudieron los miembros fundadores: Mariano Azuela, Antonio Caso, Carlos Chávez, Ezequiel A. Chávez, Ignacio Chávez, Enrique González Martínez,  Isaac Ochoterena, Ezequiel Ordóñez, José Clemente Orozco, Alfonso Reyes, Diego Rivera, Manuel Sandoval Vallarta, Manuel Uribe Troncoso y José Vasconcelos.  Alfonso Caso, nombrado también miembro fundador, no asistió por encontrarse en el extranjero. La ceremonia fue presidida por Octavio Véjar Vázquez, secretario de Educación, en representación del Presidente de la República, Manuel Ávila Camacho.

Su lema “Libertad por el saber” es el reflejo del trabajo, pensamiento y obra de cada a uno de sus  integrantes, que a lo largo del tiempo han constituido  el espíritu de la institución, porque han ejercido la crítica en libertad ante las coyunturas sociales, políticas y economías del país en los últimos 75 años.

Pero es también una institución en movimiento. En su fundación tuvo 20 integrantes, que debían ser mexicanos por nacimiento, de los cuales 15 eran miembros fundadores. Para 1971 se publicó el decreto de su ampliación por el presidente Luis Echeverría Álvarez, en el cual aumentaba a 40 el número de integrantes, además establecía la opción a los miembros de cumplir con sus obligaciones de divulgación fuera de la Ciudad de México, y para quienes  fuesen mayores de 70 años, las actividades no serían obligatorias, sino potestativas. Además se admitía como miembros a quienes fuesen mexicanos por naturalización, pero con la condición de que tuvieran al menos diez años de haberla adquirido.

En 1995, el presidente Ernesto Zedillo Ponce de León modificó el  decreto de ampliación, para que mexicanos por naturalización pudieran integrarse al Conal  sin importar la fecha en que cambiaron de nacionalidad.