Todos los días estamos expuestos a microorganismos patógenos como virus, hongos o bacterias que pueden causarnos algunas enfermedades. Sin embargo, nuestro sistema inmunológico afronta verdaderas batallas contra ellos, muchas veces sin que nos demos cuenta.
El sistema inmunológico está compuesto por células de muchos tipos; es considerado un sistema de defensa que vamos construyendo y reforzando con la edad, con la exposición ambiental y con las vacunas.
Son muchos los mecanismos que tienen lugar en nuestras células para que este sistema tenga diversas respuestas. Justo uno de ellos es el que este 2025 fue reconocido con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina: la tolerancia inmunológica periférica, la cual evita que el sistema inmunológico dañe a nuestro propio organismo. Los galardonados son María E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi.
El significado de su trabajo científico
“El sistema inmune tiene diferentes mecanismos para protegernos de patógenos, pero, al mismo tiempo, hacernos tolerantes hacia lo propio. […] No solamente es capaz de responder hacia un peligro, sino también de modular la respuesta inmune”, explica la doctora Gloria Soldevila, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM.
Por ello, si nuestra respuesta inmune no estuviera controlada, tendríamos inmunopatología, es decir, algún padecimiento provocado por fallas en dicho sistema, como las enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmune no distingue a las células propias de las extrañas y las ataca por igual, explica la doctora Soldevila, quien es directora del Laboratorio Nacional de Citometría de Flujo.
Además, es necesario que después de una infección, se controle al propio sistema inmune para que no cause aún más daño, como se ha observado en muchas enfermedades, incluido el Covid-19.
Las células que permiten distinguir a nuestro sistema inmunológico qué atacar y qué proteger son las células T reguladoras (Tregs), que son linfocitos T CD4+, las cuales son capaces de ayudar al sistema inmune a regular sus funciones. Por ello, a las células T CD4 + también se les conoce como cooperadoras, pues pueden cooperar activando el sistema inmune o inhibiéndolo para que no se presente una inmunopatología.
Hay células T reguladoras que salen del timo como células supresoras y que protegen de la autoinmunidad, pero también hay otras Treg que se generan en sitios como el intestino en donde hay millones de bacterias a las que estamos expuestos, así como antígenos de la dieta.
Entonces ¿cómo a pesar de existir esas bacterias en el intestino no está inflamado todo el tiempo? La doctora Soldevila explica que esto ocurre porque un grupo especializado de células reguladoras permiten bajar la respuesta inmune y comunicar a los linfocitos: esto no tienes que atacarlo porque es algo benéfico para mi propio organismo.
Sin embargo, las células T reguladoras pueden no siempre ser benéficas. Por ejemplo, en el cáncer, que presenta un crecimiento descontrolado de células. Cuando el sistema inmune reconoce esta anomalía sí responde, pero el cáncer tiene mecanismos para que se vuelva a su favor. Esto lo logra creando un ambiente inmunosupresor, es decir, debilita el sistema inmunitario.
La científica precisa que en este caso, los tumores que crecen están infiltrados de células T reguladoras que normalmente suprimen la inflamación y al hacerlo, y si se intenta atacar al tumor, éste empieza a crecer.
“Las células T reguladoras tienen muchas funciones y pueden ir a favor nuestro, por ejemplo, evitando autoinmunidad, alergia, colitis, pero si están desbalanceadas pueden ir en contra nuestra, porque si tenemos muchas Tregs, no solamente podemos tener más cáncer, sino que podemos tener muchas enfermedades infecciosas que no son controladas a tiempo”.
Tres galardonados, una historia compartida
Uno de los primeros involucrados en indentificar las células T reguladoras fue el doctor Shimon Sakaguchi de la Universidad de Osaka en Japón. Cuando empezó a trabajar con estas células se sabía que había mecanismos que permitían no tener autoinmunidad, pero en ese momento aún no se conocía cómo ocurría esto, cómo el individuo podía evitar esta autoinmunidad.
Por ello, realizó algunos experimentos en los años 80, que indicaban que existían células responsables del mantenimiento de la tolerancia, pero no fue hasta el 1995, donde Sakaguchi realizó estudios en los cuales se extraía el timo (órgano linfoide que produce las células inmunitarias) a ratones a los tres días de su nacimiento, vio que se volvían autoinmunes y morían en pocas semanas.
Al analizar los ratones autoinmunes pudo identificar que una población ausente eran las CD4+ que expresaban altos niveles de la proteína CD25+, a las que denominó las células T reguladoras. Observó que si las reinfundía los ratones se podían curar o se podía prevenir la aparición de la autoinmunidad.
Para entender este mecanismo molecular, los otros dos galardonados —la doctora Brunswick, del Instituto de Biología de Sistemas, en Seattle y el doctor Fred Ramsdell del Sonoma Biotherapeutics, ubicado en San Francisco, California—, identificaron los genes responsables de que hubiera este control de autoinmunidad a través de estas células.
Trabajaron con ratones scurfy, es decir, aquellos que tenían mutaciones en el cromosoma X y que desarrollaban autoinmunidad severa. Parte de su trabajo consistió en mapear muchos de sus genes y encontraron que el gen denominado FOXP3 estaba deficiente o mutado en estos ratones.
Asimismo, este descubrimiento les permitió sospechar que las personas que padecían el síndrome IPEX (enfermedad autoinmune poliendocrina donde son atacados diferentes órganos del cuerpo), tenían un gen equivalente humano de FOXP3 y al mapear muestras de estos pacientes encontraron que quienes padecían de IPEX también tenían deficiencias en FOXP3.
La doctora Soldevila refiere que Sakaguchi sabía que las células T reguladoras protegían de la autoinmunidad, pero no había mapeado cuál era el gen.
“Para redondear estos hallazgos se hicieron ratones knockout deficientes en FOXP3 y se reprodujo el síndrome autoinmune. Entonces, ya pudieron ver que las células CD25+ que salen del timo desde muy temprano y que no están presentes en los ratones timectomizados, son las que nos mantienen tolerantes contra las células autorreactivas y que FOXP3 es el factor principal para su función reguladora”.
El potencial de sus hallazgos
La doctora Soldevila comenta que este premio es destacado porque es fundamental entender que regular al sistema inmune puede ser tan importante como activarlo.
En el Laboratorio de Citometría de Flujo que ella dirige, trabajan en la generación de células T reguladoras, para infundirlas a pacientes con el fin de evitar que rechacen un aloinjerto, en el caso de un trasplante de riñón, pero que también podrían ser dirigidas específicamente para suprimir a células autorreactivas que son la causa de distintas enfermedades autoinmunes, como la diabetes, la artritis, la esclerosis múltiple, entre otras.
“Ahora nosotros podemos tomar una célula que no es reguladora, introducirle FOXP3 y esta célula se vuelve reguladora. Imagínate el potencial que tenemos, modificar genéticamente a las células de interés, que es lo que ahora estamos ya empezando a hacer en nuestro laboratorio, pero además regulando lo que nosotros queremos que esta célula haga o deje de hacer. Entonces el camino es amplísimo y el potencial infinito para nuevas terapias celulares”.
*Colaboración de la Dirección General de Divulgación de la Ciencia de la UNAM