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Actualmente disponemos opciones terapéuticas para el tratamiento de muchas de las enfermedades que nos afectan, incluso nuestro cuerpo es capaz de generar mecanismos de defensa tanto específicos como generales para defenderse de las condiciones que amenazan nuestra salud. Frecuentemente recurrimos al uso de analgésicos para aliviar por ejemplo un dolor de cabeza o una torcedura, o bien nos recetan medicamentos más específicos para tratar una infección urinaria o una intestinal. Pero ¿cómo funcionan los medicamentos? Este texto intenta de manera sencilla transmitir al lector algunos aspectos que le permitan clarificar y comprender el funcionamiento de un fármaco para tratar una enfermedad infecciosa, y tiene como propósito lograr una mejor comprensión del funcionamiento de los medicamentos, desde su aspecto más esencial, es decir, las bases moleculares de su funcionamiento.
Estructura-función.
La estructura de un medicamento tiene relación con su capacidad terapéutica. Si la enfermedad fuese la imposibilidad de salir de un cuarto, cuyo acceso está cerrado por una pueta con un cerrojo, la manera de poder salir sin destruir el cuarto o la puerta (es decir aliviarse), sería con el uso de una llave, que en nuestra analogía representaría al medicamento. Dicha llave tiene una forma característica que debe coincidir con una contra dentro de la cerradura, solo esa complementariedad permite el giro de la llave, con el consecuente paso del seguro y liberación de la puerta para permitir la salida, que en la analogía representaría la recuperación del estado de enfermedad.
No solo la estructura de los medicamentos tiene que ver en la efectividad de estos, también la estructura de los elementos que conforman una bacteria o virus infecciosos, tiene mucho que ver en su capacidad para causar enfermedad, si las estructuras de los agentes infeccioso no logran establecer una unión con alguna célula, o algún componente clave de nuestro organismo, simplemente estos no podrán causar enfermedad, ya que no podrán establecerse, adherirse o afectar las funciones de nuestras células y por tanto no existirá el estado de enfermedad.
Por lo anterior la clave de todo es la estructura, es decir la forma que tiene, los átomos que la componen y su disposición espacial, tanto de los elementos de nuestras células como la forma de los virus u otros microrganismos patógenos (causantes de enfermedades), y evidentemente también, la forma de las moléculas de los medicamentos. Este conocimiento ahora es factible al grado de poder conocer la orientación de cada átomo que conforman los sitios clave de unión con los elementos del microorganismo infeccioso.
La figura 1 muestra un modelo obtenido en un programa especializado en simular la interacción entre fármacos o moléculas con proteínas, que son componentes importantes y muy diversos en forma y función tanto en virus, bacterias y células. En dicha figura una molécula nueva candidata a fármaco antiviral (rojo) logra establecer una unión estable con el componente viral (proteína hemaglutinina, gris).
Figura 1. Estructura-Función. Arriba: Forma estructural de un posible nuevo antiviral (rojo)[1] y su correspondiente sitio de unión (área violeta) sobre una elemento o componente del virus de la influenza llamado hemaglutinina (gris). La tecnología actual permite el simular la interacción de ambas moléculas, por medio de programas de modelaje. Abajo: Posible interacción del fármaco para combatir el virus de la influenza, como se puede observar, el antiviral tiene una forma compatible al sitio de unión, que le permite unirse a una región cuya estructura también está definida por la orientación de sus átomos algunos de los cuales establecerán unión con el antiviral (líneas amarillas) estabilizando el antiviral. Modelos generados en el programa UCSF Chimera[2]
En la figura 1, la nueva molécula con potencial antiviral, como regla indispensable, debe ser capaz de unirse a una región fundamental en la función del virus, en este ejemplo, la unión de esta molécula ocasiona que el componente viral deje de funcionar, ¿cómo interfieren en la función?
Para responder esta pregunta, primero debemos de mencionar que algunas estructuras como la hemaglutinina (gris) de la figura, no son estructuras rígidas y funcionan en cierto modo como las sillas o mesas plegables, es decir cuando se requieren almacenar es necesario plegarlas para ahorrar espacio, mientras que cuando se requieren usar se deben desplegar y ajustar para que lleven a cabo su función de mesa o silla. Al igual que estos ejemplos la hemaglutinina tiene al menos dos conformaciones o estructuras definidas, una de ellas como la mostrada en la figura anterior se encuentra en las partículas virales libres, sin embargo cuando un virus reconoce y establece una unión con la célula que infectará, se inicia un proceso en el que el virus se introduce a la célula y en estas condiciones, ocurren un cambio en su forma, es decir su estructura cambia para permitir insertarse a la membrana de la célula y así lograr un acercamiento más estrecho que culmine fusionando al virus con la célula, tal como se funden dos gotas de aceite en el agua cuando estas se aproximan entre sí. El resultado final de esta fusión permite que el material genético y otros elementos virales entren a la célula y se apoderen de esta, induciendo la replicación viral.
Regresando a la pregunta anterior, ¿cómo interfiere en la función?, en este ejemplo, el antiviral se une en la región resaltada en violeta, y esto restringe la capacidad de la Hemaglutinina de cambiar su estructura, es como si a una silla plegable se le colocara algún amarre para mantenerla plegada, así es claro que no se puede usar la silla para sentarse, solo hasta quitar el amarre se podrá desplegar y hacer su función. Así mismo el antiviral al unirse a la región involucrada en la fusión viral es capaz de evitar la función de la hemaglutinina y de este modo bloquea su capacidad infecciosa.
Así pues, es claro que el conocimiento de la estructura y la función de las proteínas y otras moléculas de bacterias virus y células resulta clave en el diseño y efectividad de los nuevos fármacos por desarrollar.
Referencias:
1. van Dongen, M.J.P., et al., A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice. Science, 2019. 363(6431).
2. Pettersen, E.F., et al., UCSF Chimera--a visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem, 2004. 25(13): p. 1605-12.
* Investigador de la Unidad de Biotecnología Médica y Farmacéutica
** Estudiante del programa de Maestría en Ciencias en Innovación Biotecnológica
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