Las pandemias causadas por virus como el SARS-COV-2 o el virus de la influenza humana constituyen amenazas por la mortalidad y perjuicios que generan en la población, pero también pueden ser fuente de oportunidades ya que han aglutinado a la comunidad científica para sumar conocimientos y mejorar nuestra tecnología. Esto ha sido muy notorio en este último año con la aplicación de diversas vacunas que fueron desarrolladas en un tiempo récord; no obstante, claramente podemos ver que nos encontramos como humanidad lidiando en una guerra con dicho agente viral que, en su lucha por sobrevivir, ha generado las llamadas variantes: más resistentes, más transmisibles o refractarias a los anticuerpos inducidos a causa de la enfermedad o bien por las vacunas recientemente desarrolladas. Estas últimas actualmente suponen la principal defensa creada por el ser humano en su lucha contra la pandemia. Actualmente, muchos esfuerzos de la comunidad científica están centrados en mejorar la eficacia de las vacunas, sobre todo hacia las nuevas variantes.
Por otra parte, el desarrollo de antivirales puede verse como otro frente de lucha, apenas en fases de experimentación; no obstante, algo similar se puede prever que ocurrirá. La historia ha mostrado que al principio los antivirales desarrollados suelen ser efectivos, pero con el tiempo surgen variantes resistentes. Esto bien parecería una respuesta defensiva del agente viral a fin de preservar su existencia y capacidad transmisible. Pero más bien y lejos de pensar en una guerra, el surgimiento de las llamadas variantes resistentes es el resultado de una presión de selección que como humanidad le ha impuesto al virus. De cierta manera, estamos acelerando la velocidad de evolución viral, ante este reto solo hay dos caminos: se adapta o se extingue.
El resultado lamentablemente desde el punto de vista humano es la continua selección de variantes capaces de resistir los nuevos antivirales. Nuevamente la respuesta humana más lógica sería el modificar el antiviral para incrementar con ello su capacidad contra las nuevas variantes. Esta lucha se asemeja a tratar de controlar una fuga de una tubería corroída: se parcha una región de la tubería y resurge la fuga en otra, se tapa esa otra fuga solo para que la misma presión contenida ocasione la ruptura en otra posición y nuevamente escape el agua. El razonamiento quizá nos permite intuir que lo más pertinente sería el cambio de toda la tubería dañada, lo cual tampoco implica que sea cualquier trivialidad. De igual manera, en el caso de la resistencia de los virus hacia medicamentos o vacunas, desarrollar un tratamiento más definitivo no es en absoluto fácil. Lo que podemos decir al respecto es que cuanto más conozcamos la biología de estos virus más recursos tendremos para el desarrollo de mejores tratamientos.
Dado lo antes mencionado, ¿se podrán mejorar la estrategia de búsqueda de nuevos antivirales?
Algo que hemos aprendido es que todos los seres vivos tienden a sufrir modificaciones en su ADN conforme llevan a cabo su ciclo de vida, estos cambios se llaman mutaciones y se transmiten cada vez que se replica la célula con la mutación. Si dichos cambios ocurren en las células germinales (precursores de óvulos o espermatozoides) transmitirán la mutación a los nuevos individuos, por tanto, podríamos suponer que el nuevo individuo presentará una variante a la característica donde se presentó la mutación. Dado que esto ocurre de manera natural, todos los individuos somos variantes.
No obstante, y a pesar de las mutaciones, en general los seres vivos seguimos manteniendo estrecha similitud entre los miembros de nuestra especie. ¿Pero qué es lo que evita que tengamos una mayor variabilidad? La principal limitación es la capacidad de adaptarse a las condiciones del entorno con la nueva mutación. Existen las llamadas mutaciones letales, cuando se presentan estas impiden la sobrevivencia de un nuevo individuo, ya que dicha variación estaría privando al organismo de funciones vitales, el resultado final es que el embrión es inviable y es abortado. Esto también ocurre en organismos menos complejos como los organismos unicelulares, tales como las bacterias, donde toda mutación letal suele ser transmitida al dividirse la bacteria en dos, así cada célula hija tendría una copia defectuosa que impedirá ejercer la función vital de la bacteria causando con ello la muerte de la misma. Los virus, aunque no cumplen las características de lo que implica un ser vivo, podemos reconocer que pueden ser viables o no viables, en el primer caso implicaría que pueden infectar células hospederas y en ellas replicarse formando nuevos virus infectivos. En el caso de los virus no viables, estos son partículas que tienen defectos (algunos de ellos a causa de mutaciones letales) que no les permiten propagarse y por tanto no son capaces de contagiar.
Las mutaciones, como hemos dicho, son las responsables de las variantes que vemos en los seres humanos como: el color de piel, de ojos o la altura, así mismo, en el caso de los virus, algunas mutaciones generan variantes con la capacidad de resistir un antiviral.
Las mutaciones, al ocurrir en el ADN, modifican el resultado final. Es como si el ADN fuese un recetario, si durante el momento en que se realizó la nueva edición de este documento inadvertidamente se cometió un error en un punto decimal, dicho error probablemente se traduzca en que en vez de añadir 5.0 g sal se añadan 50 g de sal, lo que seguramente generaría una variante de platillo probablemente que no pueda ser consumido por su alta salinidad. Esto aproximadamente es lo que ocurre con los seres vivos, las mutaciones en el ADN, si ocurren en instrucciones indispensables, ocasionarán que al traducirse el mensaje obtenido del compendio de instrucciones genere una proteína defectuosa y esta no será capaz de cumplir su función. Si por otra parte dicha función es necesaria para la subsistencia de la célula, no podrá cumplir dicha función y si dicha función es indispensable para la vida entonces ese será el fin del organismo.
Pero dada la alta cantidad de variantes entre los seres vivos, podemos ver que muchas de las mutaciones no son letales, algunas afectan la salud como se observa en enfermedades asociadas a la herencia, como algunos casos de diabetes, hipertensión o algunas clases de anemias; otras mutaciones no causan ningún efecto negativo observable, o los cambios no afectan la funcionabilidad, dichas mutaciones en muchos casos son las responsables de la alta variabilidad observada entre individuos. Finalmente, hay otras mutaciones (quizá las más infrecuentes) que podrían dar una pequeña ventaja sobre los demás individuos. Por ejemplo, se ha observado que ciertas personas son resistentes a la infección por virus causante del SIDA, esto debido a que tienen una mutación que afecta el sitio de unión del virus y con eso evitan ser infectados.
En resumen, si representamos una proteína (el resultado final de la instrucción contenida en el ADN) como una cadena de letras, podríamos representar el efecto de una mutación como un cambio de letra en una determinada posición. Si comparáramos las cadenas de miles de individuos y observáramos los sitios y el tipo de cambios de letra nos daríamos cuenta de algo sorprendente: hay regiones de una proteína que admiten muchos cambios y otras que no admiten cambios, a estas últimas se les llama regiones conservadas y cualquier mutación que ocurra aquí supone que no podrá ser transmitida a las nuevas generaciones, simplemente porque no sobreviviría, cualquier mutación sobre dicha región sería letal para el individuo.
Tomando la información antes comentada, resulta obvio suponer que las variantes de virus que causan infección son el resultado de mutaciones en regiones que no son vitales para el ciclo de vida viral, como en el ejemplo anterior. Si analizáramos el mayor número de secuencias de proteínas virales disponibles podremos advertir que habrá regiones altamente conservadas que no admiten mutaciones. Estas regiones pueden ser objeto de estudio ya que están tomando parte fundamental en el ciclo replicativo del virus, si descubrimos cómo es que dichas regiones contribuyen a la capacidad infecciosa del virus, podremos entonces diseñar fármacos con la capacidad de unirse a estas proteínas, pero particularmente sobre regiones conservadas, lo que en teoría permitiría interferir con la capacidad del virus para propagarse hacia nuevos hospederos y con la ventaja adicional de que este no podría generar variantes resistentes a dicho medicamento debido a que si lo hace estaría atentando contra su propia viabilidad.
Así pues, para el diseño de antivirales o incluso vacunas se hace prioritario un diseño racional que se anticipe a las respuestas esperadas, características de la evolución en las especies. Aun así, no es improbable que los procesos evolutivos de la vida nos sorprendan con formas no previstas en las que los virus se adapten y logren evadir nuestros nuevos desarrollos. Así pues, en caso de no lograr el éxito esperado, y lejos de decepcionarnos, seguramente durante este proceso habremos encontrado nuevos conocimientos y/o aplicaciones que podrían ser el andamio para el desarrollo de las nuevas tecnologías que contribuyan al progreso de la humanidad.
Regiones conservadas y regiones con alta frecuencia de mutación.
A) Representación gráfica de un segmento de la proteína Hemaglutinina del virus de la influenza humana AH1N1. En cada renglón se presenta la secuencia perteneciente a un virus representativo del año en el que presuntamente se encontró; cada letra corresponde a un aminoácido de la proteína, las zonas resaltadas en color rosa muestran regiones de la proteína conservadas hasta en un 99.5 % (a partir de más de 19,000 secuencias estudiadas), las zonas de color azul violeta muestran los aminoácidos en los que no se ha encontrado variantes en más de 100 años. El cuadro rojo representa los virus más recientes cuyo origen fue la pandemia de influenza de 2009. La barra amarilla muestra una zona muy conservada, involucrada en la capacidad infecciosa del virus la cual se ha denominado región de la fusión, la cual podría ser una diana para el diseño racional de antivirales.
B) Representación del proceso de mutación y generación de variantes, se ejemplifica el impacto de las mutaciones en el RNA sobre la proteína Hemaglutinina del virus de la influenza. En este ejemplo se ha tomado tan solo un pequeño segmento de seis aminoácidos, se puede advertir que a lo largo de 100 años las mutaciones acumuladas han mostrado que solo se generan variantes para algunos aminoácidos, los no resaltados. Por otra parte, los resaltados en rosa y azul no admiten variantes; es decir, se mantienen altamente conservados. Las flechas señalan una posible explicación del surgimiento de cada variante, es decir, a partir de un virus en el que ocurra una mutación se observará un cambio de aminoácido y por tanto será una nueva variante, lo más probable es que a partir de cada nueva variante se generen otras variantes. Al observar esta figura es claro que las variantes que se han detectado no son al alzar, sino solo en ciertas regiones donde se tolere la variabilidad. En la figura se presenta también los virus de influenza de la pandemia de 2009 (cuadro rojo) que no derivan de las cepas de 2008, sino de un posible ancestro similar al virus que causo la pandemia de 1918 y que se ha especulado se mantiene en aves de vida silvestre.
• Jorge Bravo Madrigal, investigador de la Unidad de Biotecnología Médica y Farmacéutica del CIATEJ.
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