El origen del término diabetes mellitus proviene del griego diabetes, que significa sifón, atravesar, y del latín mellitus, que significa dulce. Varias civilizaciones descubrieron una inusual dulzura en la orina de personas con esta afección, de ahí la propagación del término diabetes mellitus. Pero fue hasta el siglo XIX cuando Mering y Minkowski, descubrieron la función del páncreas en la patogénesis de la diabetes. Para la sedgunda década del s. XX, Banting, Best y Collip purificaron la hormona insulina del páncreas de vacas en la Universidad de Toronto, lo que permitió el desarrollo de un tratamiento eficaz para la diabetes en 1922. No obstante, a lo largo de los años se han diseñado investigaciones excepcionales, así como estrategias de manejo para abordar este problema a nivel mundial. De hecho, la diabetes hoy en día es una de las enfermedades crónico-degenerativas más comunes en el país y en todo el mundo. Tan solo en México corresponde al segundo lugar entre las principales causas de muerte (INEGI, 2023)
La diabetes mellitus (DM) es considerada una enfermedad metabólica en la que se registran niveles elevados de glucosa en sangre, siendo el tipo 1 (DM1) y el tipo 2 (DM2), los trastornos que resultan de la secreción defectuosa de la hormona insulina (DM1) y/o acción defectuosa de la insulina (DM2). La DM1 se presenta en niños o adolescentes, mientras que se cree que la DM2 afecta a adultos de mediana edad y mayores que tienen hiperglucemia prolongada debido a malos hábitos de vida y elecciones dietéticas. La patogénesis de la DM1 y la DM2 es drásticamente diferente y, por lo tanto, cada tipo tiene diversas etiologías, presentaciones y tratamientos.
Durante décadas, el tratamiento de la diabetes tipo 2 se centró en controlar los niveles de glucosa en sangre mediante bebidas herbales, así como derivados de compuestos naturales y hasta los hoy día, fármacos bajo diseño. Estos fármacos atacan diferentes objetivos moleculares, es decir, tienen diversos mecanismos por los cuales se lleva a cabo la regulación de la glucosa en la sangre.
De manera particular, cada uno de estos objetivos cuenta con sus propias reglas para ejercer su función, por ejemplo: la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) aumenta la captación de glucosa en células, incrementando la acción de la insulina en ciertos tejidos; la inhibicion del cotransportador de sodio-glucosa promueve la eliminación de glucosa en la orina, disminuyendo sus niveles en la sangre; la inhibición de α-glucosidasa disminuye la digestión de azúcares en el intestino delgado, ayudando a mantener los niveles normales de azúcar en el sistema; por último, la enzima DPP-IV se encarga de inactivar las proteínas incretinas (aumentan los niveles de insulina) como el GLP-1, por lo que su inhibición ayuda a que se mantenga la producción de insulina en respuesta a los azúcares.
En pocas palabras, existen diferentes tipos de tratamiento para la DM2. Todos buscan restaurar el equilibrio de los niveles de glucosa en la sangre y lo logran, principalmente, mejorando la acción de la insulina, reduciendo la producción de glucosa y limitando su absorción.
Sin embargo, la investigación continúa explorando nuevos mecanismos o agentes que sean más potentes, más selectivos y con menos efectos secundarios indeseados.
Pero volvamos a inicios del siglo XX, cuando la DM era un problema serio para el que no se contaba con tratamientos seguros y eficaces. En 1921 empezó a cambiar todo cuando Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip y J.J.R. Macleod, investigadores de la Universidad de Toronto, lograron aislar y purificar con éxito la insulina, marcando un hito en la historia de la medicina. Si bien otros científicos ya habían obtenido extractos pancreáticos con efectos hipoglucemiantes, éstos provocaban reacciones tóxicas severas, lo que impidió su uso clínico. El trabajo del equipo canadiense no solo permitió obtener un extracto activo y seguro, sino que además sentó las bases para el tratamiento eficaz de la DM, hasta entonces una enfermedad mortal. (* Puede que sea extra esto, pero me gustó el gesto: en reconocimiento a este avance trascendental, Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923. Posteriormente, Banting compartió su parte del galardón con Best, y Macleod hizo lo mismo con Collip, en un gesto que reconocía la importancia del esfuerzo colaborativo detrás del descubrimiento).
¡El aislamiento de la insulina significó un hito!, mediante el cual las compañías farmacéuticas pudieron producirla a mayor escala para ofrecerse como tratamiento para la población. Se obtenían aproximadamente 3,500 unidades de insulina por cada kilogramo de tejido pancreático procedente de vacas o cerdos. Sin embargo, los grandes descubrimientos continuaron y, fue en 1949, que Frederick Sanger demostró que la insulina, al igual que todas las proteínas, está compuesta por largas cadenas de aminoácidos dispuestos en una secuencia lineal. Esta idea representó un avance decisivo ya que durante décadas la naturaleza de las proteínas había sido motivo de intenso debate en la comunidad científica. La afirmación de que las proteínas eran estructuras definidas por una secuencia específica causó un gran impacto. Solo seis años más tarde, en 1955, Sanger volvió a marcar un hito al publicar por primera vez la secuencia completa de una proteína: la insulina, habiendo logrado secuenciar los 51 aminoácidos que conforman las dos cadenas de la insulina, así como determinar la posición y composición de los tres puentes disulfuro que las unen y la técnica desarrollada pasó a conocerse como el método de degradación con DNP (dinitrofenil), sentando las bases para la secuenciación de proteínas. Su trabajo pionero le valió el Premio Nobel de Química en 1958 por haber determinado la estructura primaria de la insulina.
De esta manera, en los últimos años un grupo de medicamentos ha cambiado el rumbo de la medicina metabólica: los agonistas de la proteína receptora GLP-1. Aunque fueron desarrollados para tratar la diabetes, hoy están en el centro de una verdadera revolución terapéutica que también alcanza padecimientos como la obesidad, el hígado graso y otras enfermedades crónicas.
Primero hay que aclarar que el GLP-1 (glucagon-like peptide-1) es una hormona intestinal que estimula la secreción de otra hormona muy importante, la insulina, mediante la unión a su receptor GLP-1R. Posteriormente la insulina inhibe la liberación de glucagón y ralentiza el vaciado gástrico, lo que contribuye a una sensación de saciedad prolongada. Estos efectos combinados han generado un “boom” terapéutico, ya que GLP-1 se ha convertido en una herramienta tanto para el control de la glucemia como para la pérdida de peso. También cabe mencionar que esta hormona se une a proteínas específicas que están en la membrana celular y se denominan receptores acoplados a proteínas G (GPCRs, por sus siglas en inglés); estos receptores cumplen con múltiples funciones celulares cuando sus hormonas ligantes se acoplan. Por ejemplo: (cuadro)
Recientemente, el químico y divulgador Derek Lowe publicó una nota titulada "The GLP‑1 Saga Continues…" en el blog de la revista Science, donde resume los avances más importantes en este campo. Entre los hallazgos más destacados se encuentran nuevos resultados de ensayos clínicos en fase III, que muestran que algunos compuestos miméticos de GLP-1 como liraglutida, semaglutida y tirzepatida, ofrecen una eficacia comparable o incluso superior a la de medicamentos como Ozempic, sin generar efectos secundarios hepáticos graves. Esto no solo confirma su efectividad, sino que demuestra que la competencia entre compañías farmacéuticas está dando lugar a versiones más asequible, de fácil absorción e incluso en combinaciones con otras hormonas como GIP o FGF21, las cuales han mostrado efectos prometedores a nivel clínico. Por ejemplo, algunas de estas terapias combinadas buscan atacar múltiples rutas metabólicas al mismo tiempo, mejorando la eficiencia del tratamiento y reduciendo los efectos adversos (Figura 2).
El futuro de los GLP-1 se vislumbra prometedor, pero no exento de retos. A pesar de su perfil de seguridad favorable, se siguen estudiando sus efectos a largo plazo, incluyendo posibles complicaciones tiroideas y oculares. Además, el acceso equitativo sigue siendo un desafío, especialmente en países con sistemas de salud públicos limitados, como en nuestro país.
En resumen, la “saga GLP-1” no ha terminado. De hecho, apenas comienza. Estamos ante una nueva generación de fármacos (Ozempic, Wegovy, Mounjaro, etc.) que podrían transformar la manera en que tratamos no solo la diabetes, sino también algunas de las enfermedades crónicas más prevalentes de nuestros días. En el grupo de química computacional, estudiamos posibles compuestos basados en proteínas, productos naturales y fármacos, que puedan tener efecto sobre la actividad de GLP-1R y otras GPCRs. Sin embargo, como en toda revolución, la ciencia deberá avanzar con responsabilidad, guiada por evidencia clínica y con el paciente siempre en el centro de cada decisión terapéutica.
1 Instituto de Ecología A.C.
2 Universidad Autónoma del Estado de México. Facultad de Química.