Científicos de Clínica Mayo, en Rochester, Estados Unidos, crearon modelos miniatura de tejidos cerebrales, en 3D, a partir de células madre humanas para estudiar los efectos y el desarrollo de la adicción a las sustancias opioides, así como la respuesta al tratamiento con esas moléculas que son usadas para manejo de dolor persistente o crónico, como el que padecen pacientes con cáncer.

Como primeros resultados del estudio de estos modelos de cerebro en miniatura, el equipo registró cambios en neuronas cerebrales específicas de personas diagnosticadas con Desorden por Uso de Opioides (OUD por sus siglas en inglés).

Fundada en 1889, Clínica Mayo una organización sin fines de lucro dedicada a la innovación en la práctica, la educación y la investigación clínicas.

El estudio donde reportan el desarrollo de “minicerebros” en laboratorio fue publicado en la revista Molecular Psychiatry. Sus datos ayudan a clarificar un posible objetivo terapéutico de este desarrollo biomédico y cómo puede aportar datos para el conocimiento más detallado de los procesos mediante los que surge la adicción a los opioides.

“El cerebro humano es increíblemente complejo, y la manera en la que los opioides afectan el cerebro adicto sigue sin estar clara, a pesar del creciente número de muertes por sobredosis de opioides”, explicó la autora principal del desarrollo y del artículo que lo reporta, la doctora Ming-Fen Ho, quien es bióloga especialista en células madre de Clínica Mayo.

 TRASTORNOS COMPLEJOS

La epidemia de opioides en Estados Unidos representa ya una crisis nacional. Las sobredosis relacionadas con los opioides recetados o ilegales cobran la vida de 136 personas cada día, de acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC por sus siglas en inglés).

Fuera de Estados Unidos, el problema comienza a crecer aceleradamente. Las sobredosis de opioides son un problema creciente en todo el mundo, como reconoció la Organización Mundial de la Salud el 4 de agosto de 2021, cuando estimó que cada año mueren por sobredosis de droga 500 mil personas en todo el planeta y que el 70 por ciento de ellos sufrieron sobredosis de sustancias opioides.

La oxicodona es uno de los medicamentos opioides más recetados en los Estados Unidos, mientras que la buprenorfina es actualmente el medicamento más recetado para tratamiento de OUD. Según la OMS, millones de personas recurren a tratamientos como la buprenorfina para reducir el deseo intenso de consumir y los síntomas de abstinencia.

Dado el uso extensivo de opioides recetados y la epidemia mundial de opioides es esencial comprender cómo los opioides modulan la función del tipo de célula cerebral a nivel de una sola célula; para ello fueron diseñados los modelos de minicerebros.

“Esta nueva tecnología de 'cerebro miniatura' nos da acceso para estudiar complejos trastornos cerebrales en humanos como nunca antes lo habíamos hecho”, dice la Doctora Ho, quien comenzó su carrera como enfermera y después obtuvo su doctorado en genética molecular: una nueva forma de continuar su pasión por ayudar a los pacientes. Como parte de su investigación sobre la adicción, Ming-Fen Ho dedicó varios años al diálogo y escucha con pacientes en la clínica para informarse más sobre sus experiencias con la adicción.

CÉLULAS MADRE

Para el estudio, la Doctora y su equipo crearon modelos 3D en miniatura similares al cerebro, llamados organoides. Los grupos de células en 3D del tamaño de un chícharo comenzaron como células sanguíneas de pacientes diagnosticados con trastorno por consumo de opioides.

Las células sanguíneas se colocaron en una placa de cultivo y se “reprogramaron” hasta alcanzar un estado similar al de las células madre, denominado células madre pluripotentes inducidas. Estas denominadas células maestras pueden ser inducidas a convertirse en cualquier célula del cuerpo, incluidas las neuronas cerebrales.

“Las células crecen y se ensamblan por sí solas para replicar partes del cerebro, en este caso, la corteza prefrontal”, dice la Doctora Ho. “Elegimos la corteza prefrontal porque en los estudios preclínicos y clínicos anteriores se ha identificado una implicación clave de esta región cerebral en la adicción”.

A continuación, el equipo científico estudió los efectos de dos fármacos en los organoides (oxicodona y buprenorfina) y realizó un análisis de las vías de cada uno de ellos. El equipo descubrió vías biológicas relacionadas con la adicción a los opioides a nivel unicelular. Los resultados indican una relación entre la adicción a los opioides y la inflamación, que se produce cuando el sistema inmunitario del cerebro está hiperactivo.

“Realizamos secuenciación de RNA de núcleo único (snRNA-seq) utilizando organoides del cerebro de tres sujetos masculinos con OUD en respuesta a oxicodona, buprenorfina o vehículo durante siete días. Utilizamos los datos de la snRNA-seq para identificar genes expresados diferencialmente después del tratamiento farmacológico. Utilizamos organoides del cerebro anterior y tecnología de secuenciación de células individuales como una herramienta imparcial para estudiar las respuestas transcripcionales específicas del tipo de célula y específicas del fármaco. Después del filtrado de control de calidad, analizamos 25 mil 787 células e identificamos dieciséis grupos utilizando análisis de agrupamiento no supervisado. Nuestros resultados revelan distintas respuestas transcripcionales a la oxicodona y la buprenorfina por organoides cerebrales de pacientes con OUD. Específicamente, la buprenorfina mostró una influencia significativa en la regulación de la transcripción en las células gliales. Sin embargo, la oxicodona indujo la señalización de interferón tipo I en muchos tipos de células, incluidas las células neurales en los organoides cerebrales”, dice el artículo publicado en Molecular Psychiatry.

Finalmente, el equipo de Clínica Mayo demostró que la oxicodona, pero no la buprenorfina, activó la producción de una proteína llamada STAT1, que interviene en las señales entre neuronas, e indujo la señalización de interferón tipo I en pacientes con Desorden por Uso de Opioides. Estos datos sugieren que la elevación de la expresión de STAT1 asociada con OUD podría desempeñar un papel en la regulación transcripcional en respuesta a la oxicodona. Esos resultados proporcionan una nueva visión mecanicista de la acción del fármaco a una resolución de una sola célula.

“Nuestros estudios tienen implicaciones para los mecanismos moleculares que nos ayudarán a entender el efecto de los opioides en el cerebro, y un paso hacia el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento o la prevención de la adicción a los opioides”, informó Ming-Fen Ho. “Un siguiente paso consistirá en probar posibles terapias para el tratamiento de la adicción a los opioides mediante organoides generados a partir de personas sanas y de personas con adicción a los opioides”.

La investigación fue apoyada por el Centro de Medicina Personalizada de Clínica Mayo, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH por sus siglas en inglés) y la Fundación Terrance and Bette Noble.

Los opioides también son hechos en laboratorio

El término “opioides” se usa para describir a sustancias que se extraen de la semilla de amapola, así como compuestos semisintéticos y sintéticos con propiedades similares que pueden interactuar con los receptores opioides en el cerebro. Los opioides se usan comúnmente para el tratamiento del dolor e incluyen medicamentos como morfina, fentanilo y tramadol. Su uso no médico, uso prolongado, mal uso y uso sin supervisión médica pueden causar efectos adversos graves; principalmente dificultades respiratorias críticas. La sobredosis de opioides puede llevar a la muerte.