La enfermedad infecciosa tropical conocida como dengue, que es transmitida por la picadura de un mosquito y provoca náuseas, vómito, salpullido, dolor en los ojos, músculos, huesos y articulaciones, podría ser atendida con la aplicación combinada de dos medicamentos que ya se usan para controlar los altos niveles de colesterol en sangre y eliminar algunos parásitos intestinales.

Esta posible alternativa terapéutica está en experimentación en laboratorio, con células del hígado y en modelos animales, y ha generado buenos resultados, según un trabajo realizado en México, en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados (Cinvestav), y publicado por la revista científica estadunidense iScience.

La investigación fue realizada por el estudiante de Doctorado Noé Palacios Rápalo, bajo la dirección de la investigadora Rosa María del Ángel. Ellos usaron contra el dengue el medicamento Atorvastatina para reducir el colesterol en sangre, combinado con el antiparasitario Ivermectina.

La importancia de este estudio radica en que, al usar medicamentos que ya cuentan con registro sanitario, se puede avanzar más rápido en obtener la aprobación para su potencial nuevo uso.

El uso de fármacos previamente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA, por sus siglas en inglés) es una de las estrategias de varios grupos científicos alrededor del mundo para combatir enfermedades virales emergentes o reemergentes, como es el caso de la COVID 19 y del dengue.

El dengue es un problema de salud pública en México y otras regiones del mundo, al no existir una vacuna que pueda ser aplicada en la población general, ni un tratamiento específico.

EVALUAR FÁRMACOS

La doctora Rosa María Del Ángel, adscrita al Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular del Cinvestav, ha encabezado diversas investigaciones para evaluar fármacos ya aprobados, solos o en combinación, con potencial de impedir la infección por el virus del dengue.

En el caso del estudio publicado en iScience, se analizaron dos medicamentos que en México ya han sido aprobados por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris). Lo anterior con miras a identificar posibles terapias contra la infección ocasionada por el virus del dengue.

Selvin Noé Palacios Rápalo, estudiante de doctorado y primer autor del artículo, explicó que, durante el proceso de infección del virus del dengue, ciertas proteínas virales se importan al núcleo celular con el fin de alterar el transporte entre el núcleo y el citoplasma, lo cual es necesario para promover la replicación viral, y así multiplicarse e invadir.

Algunos medicamentos, como la ivermectina y la atorvastatina pueden evitar el transporte de proteínas al núcleo, por esa razón, la investigación analizó si estos fármacos pudieran inhibir dicho proceso y así disminuir la infección.

El estudio estuvo enfocado en la proteína del virus del dengue, conocida como no-estructural 3 (NS3, por su nombre en inglés), la cual es indispensable para alterar el transporte núcleo-citoplasma.

Entre los aspectos identificados, en células hepáticas y en un modelo in vivo, está que la atorvastatina e ivermectina, tanto en combinación como separadas, pudieron impedir el importe nuclear de la proteína NS3 y con ello no se alteró el transporte núcleo-citoplasma. Esto trajo como consecuencia una reducción de la replicación viral.

CÉLULAS DEL HÍGADO

Algunos de los experimentos se realizaron en células hepáticas, pues se sabe que el hígado es uno de los principales órganos blanco de la infección. En estas células, la localización de las proteínas virales se determinó mediante microscopía confocal.

“Las imágenes obtenidas de las células hepáticas permitieron identificar si, tras la aplicación de los tratamientos evaluados, las proteínas virales cambiaban su localización del núcleo celular al citoplasma, ya que con ello la replicación del virus se vería afectada y también el desarrollo de la infección”, señaló Palacios Rápalo.

Además, mediante citometría de flujo, una técnica de laboratorio utilizada para contar el número de células infectadas, el grupo de investigación determinó que con la aplicación de los tratamientos de forma combinada se reducía significativamente el porcentaje de infección.

Con el fin de determinar el efecto de los fármacos en la infección con dengue, en un modelo animal, se emplearon ratones AG129 carentes de los receptores de interferón de tipo I y la respuesta de interferón, ya que de esta manera son susceptibles a la infección y es posible llevar a cabo el estudio.

“La administración de los medicamentos a los ratones AG129 infectados comenzó desde el cuarto día después de la infección; el peso de los ratones y los signos clínicos de la enfermedad fueron monitoreados diariamente.

Así, encontramos que la supervivencia fue mayor al aplicar los medicamentos, en comparación con el grupo control, que no fue tratado con los fármacos. De hecho, la combinación de atorvastatina e ivermectina aumentó significativamente el tiempo medio de vida de los ratones”, señaló Palacios Rápalo.

Además, a partir de estudios histológicos de diversos órganos de los ratones se identificó que tanto los fármacos administrados de manera individual como en combinación lograron inhibir la localización nuclear de las proteínas virales del dengue, lo cual fue evaluado mediante microscopía confocal.

“Es de destacar que en los experimentos in vitro e in vivo el tratamiento combinado tuvo mayor efecto de reducción de la infección por el virus del dengue que la administración de los fármacos de manera independiente. Estos hallazgos constituyen una base sólida para iniciar estudios clínicos en pacientes”, finalizó Palacios Rápalo.

MOSQUITOS TRANSMISORES

La doctora Rosa María del Ángel ha sido líder y formadora de muchos de los investigadores más importantes sobre la lucha contra el dengue, en México. Un ejemplo del trabajo de otro de sus egresados es la línea de investigación mexicana realizada por José Manuel Reyes Ruiz, graduado de doctorado del Cinvestav.

En su trabajo y publicaciones, Reyes Ruiz ha documentado que cuando un mosquito adquiere el virus del dengue, va a ser capaz de transmitirlo durante toda su vida. Esto se debe a que se genera una infección persistente, es decir que no causa ningún daño a los moscos, pero tiene la capacidad de transmitirlo al humano y a su progenie, propagando por meses.

El científico trabajó en el Departamento de Infectómica y Patogénesis de Cinvestav, bajo la tutoría de la doctora Rosa María del Ángel y gracias a su investigación ganó el Premio Arturo Rosenblueth 2022 para la mejor Tesis Doctoral en el Área de Ciencias Biológicas y de la Salud.

Reyes Ruiz afirma que conocer los procesos que el virus dengue utiliza para infectar a un mosquito, permitiría entender las infecciones virales persistentes, que tienen la característica de que no generan síntomas, pero cuyo material genético perdura en el hospedador; así como una oportunidad para generar vacunas.

Los mosquitos tienen una corta vida en la naturaleza lo que hace difícil tratar de estudiar los procesos que tienen lugar durante las infecciones virales persistentes in vivo. Por lo tanto, el estudio se llevó a cabo en líneas celulares, demostrando que las partículas virales liberadas de células, eran contagiosas para mosquitos, pero no para células vertebradas.

Agosto y septiembre, meses con más casos de dengue

En México, existe un sistema de vigilancia epidemiológica que permite conocer los casos de dengue que se presentan en todo el territorio nacional, semana por semana. En los últimos años, el promedio de infecciones ha rondado los 13 mil casos, con la mayor incidencia en cinco entidades del sur y sureste del país: Quintana Roo, Yucatán, Veracruz, Guerrero y Tabasco El mayor número de reportes de infecciones y detecciones de dengue ocurre alrededor de la semana 40 de cada año, es decir que agosto y septiembre es cuando se presenta un crecimiento acelerado, coincidiendo con época de lluvias y estancamientos de agua donde se reproducen las larvas de mosquitos.