En octubre de 2024 la Real Academia Sueca de Ciencias otorgó el Premio Nobel de Química a David Baker, por el diseño computacional de proteínas, y a Demis Hassabis y John Jumper, creadores de AlphaFold, el sistema de inteligencia artificial capaz de predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir únicamente de su secuencia de aminoácidos. El reconocimiento marcó un parteaguas, ya que por primera vez un algoritmo fue tan relevante como la química experimental clásica. Pero ese logro no surgió de la nada, sino que fue la culminación de décadas de un campo poco reconocido fuera de los laboratorios especializados, la química computacional aplicada al diseño y descubrimiento de fármacos y, en particular, de péptidos bioactivos.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos, generalmente de entre 2 y 50 unidades, que son más pequeñas que una proteína completa pero suficientemente estructuradas para interactuar de forma muy específica con otras moléculas del cuerpo. La insulina, aislada en 1921 en la Universidad de Toronto, fue de los primeros péptidos usados como medicamento. Tres décadas después, en 1953, Vincent du Vigneaud sintetizó químicamente la oxitocina, la primera hormona peptídica producida artificialmente, hazaña que le valió el Premio Nobel de Química en 1955. Desde entonces, la lista no ha dejado de crecer: hoy existen más de 80 péptidos aprobados como medicamentos en el mundo, entre ellos los agonistas de GLP-1 como la semaglutida, liraglutida, tirzepatida, etc. que han transformado el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
Pero, ¿por qué los péptidos despiertan tanto interés? Porque ocupan un punto intermedio muy útil en la terapia, son más específicos y menos tóxicos que muchas moléculas pequeñas tradicionales, pero más fáciles de sintetizar y modificar que una proteína completa. Entre sus bondades encontramos su actividad antimicrobiana, antihipertensiva, antioxidante, antiviral, inmunomoduladora y anticancerígena. Asimismo, pueden obtenerse tanto de fuentes naturales como los venenos de alacrán, piel de rana, esponjas marinas, hongos, plantas, etc.; como diseñarse por completo desde cero con una computadora. Y no hace falta ir muy lejos para encontrarlos: una fracción importante de estos péptidos proviene directamente de lo que comemos.
En México, la llamada “dieta de la milpa” está constituida por plantas como maíz, frijol, calabaza y chile, así como por amaranto y otros cultivos silvestres. Durante la digestión, las proteínas provenientes de estos alimentos se fragmentan en péptidos más pequeños que conservan o incluso potencian su actividad biológica. Por ejemplo, se han descrito péptidos derivados del frijol común (Phaseolus vulgaris) con actividad antihipertensiva, es decir, que inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA), lo que reduce la presión arterial. Por otro lado, ciertas fracciones proteicas del maíz nixtamalizado generan péptidos con actividad antioxidante e inmunomoduladora. En otras palabras, lo que se sabe desde hace siglos de la nutrición tradicional mexicana se ha denominado alimento funcional y tiene detrás una química de péptidos que apenas ahora se está catalogando de forma sistemática.
El problema, de nuevo, es la escala. Si se considera que existen 20 aminoácidos naturales, un péptido de apenas diez residuos tiene, en teoría, más de diez mil millones de combinaciones de secuencias posibles. Sintetizar y probar experimentalmente esa cantidad de candidatos es una tarea complicada, digna de un proyecto de tesis doctoral. Para los estándares de Latinoamérica, esto sería impensable en tiempo, costo y reactivos, sin importar el origen de ese péptido (veneno, de un hongo o del frijol de la milpa). Aquí es donde entra la química computacional, que permite filtrar ese universo casi infinito y quedarse solo con los candidatos más prometedores antes de planear un experimento en un laboratorio.
La caja de herramientas para analizar este fenómeno es amplia. El acoplamiento molecular o docking estima cómo encaja un péptido en la superficie de una proteína blanco ya sea un receptor, una enzima, o un canal, y con qué fuerza se mantiene unido. Como los péptidos son mucho más flexibles que una molécula pequeña convencional, ese acoplamiento inicial no basta: se recurre entonces a simulaciones en las que la física de Newton hace presencia, como la dinámica molecular que muestra cómo se mueve el complejo péptido-blanco a lo largo del tiempo. Aunado a esto, se suman los modelos de aprendizaje automático, que aprenden a partir de bases de datos o catálogos de miles de péptidos ya caracterizados y ayudan a predecir si una secuencia nueva será activa. Y desde la llegada de AlphaFold y de algoritmos de diseño generativo como RFdiffusion, ya es posible ir un paso más allá: no solo evaluar péptidos existentes, como los provenientes de nuestra dieta, sino también diseñar computacionalmente secuencias completamente nuevas, hechas a la medida de un blanco terapéutico específico.
Las aplicaciones no son un ejercicio abstracto. México, además, cuenta con una biodiversidad y una tradición agroalimentaria de centenas de años que lo vuelven un semillero natural para esta búsqueda: el veneno de alacranes mexicanos, estudiado durante décadas en la UNAM, ha rendido péptidos con actividad sobre canales iónicos de enorme interés farmacológico, los cultivos nativos de la milpa ofrecen péptidos alimentarios con potencial cardiometabólico y hongos y plantas nativas son fuente constante de moléculas con actividad antiproliferativa y antimicrobiana aún por explorar.
En nuestro grupo de química computacional en el Instituto de Ecología, A.C. (INECOL), aplicamos precisamente este flujo de trabajo de simulaciones, que incluye acoplamiento molecular, dinámica molecular y métodos acelerados para evaluar péptidos y compuestos derivados de productos naturales, incluidos los de origen alimentario, frente a blancos terapéuticos de interés, con el propósito de priorizar, antes de cualquier ensayo biológico, aquellas moléculas con mayor probabilidad de éxito. Posteriormente, en el laboratorio de Purdue se llevarán a cabo una etapa de valoración utilizando ensayos con células y modelo in vivo para confrmar la efectividad de dichos péptidos.
¡Finalmente, hay que decir que ninguna simulación sustituye a la comprobación experimental! Los modelos computacionales son tan buenos como los datos que los construyen, pero un péptido predicho como activo en una pantalla no es un medicamento ni un suplemento hasta que sobrevive a las pruebas de laboratorio, a los ensayos preclínicos y, en su caso, a los ensayos clínicos. Lo que la química computacional ofrece no es un atajo mágico, sino una hoja de ruta que ofrezca mayor certeza; es decir, puede verse como un conjunto de criterios para decidir si invertir tiempo, dinero y reactivos donde realmente hay probabilidad de encontrar algo, ya sea en el veneno de un alacrán o en el maíz que comemos cada día. En esa alianza entre cómputo, tradición alimentaria y experimento (reconocida ya con un Nobel) constituye una de las nuevas rutas más prometedoras para encontrar los péptidos bioactivos de la próxima década.
1 Red de Estudios Moleculares Avanzados, Instituto de Ecología, A.C. (INECOL).
2 Departamento de Ciencias de la Alimentación. División de Ciencias Biológicas y de la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana-Unidad Lerma.
3 Laboratorio de Química de Proteínas y Péptidos Bioactivos, Departamento de Ciencias de los Alimentos. Universidad de Purdue.