Hace pocos días me enteré, por un obituario en la revista Nature, de la muerte de Susumu Tonegawa (1939-2026), Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1987 por el descubrimiento del mecanismo genético que explica la formación de una gran diversidad de anticuerpos. Fue el primer japonés en recibir este premio. El trabajo fue publicado en la revista PNAS en 1976 (doi: 10.1073/pnas.73.10.3628) y reveló uno de los mecanismos más fascinantes de la biología: la generación de la diversidad de anticuerpos.
Los anticuerpos son proteínas diseñadas para defendernos de agentes externos y están formados por cuatro cadenas: dos llamadas pesadas y dos ligeras, unidas entre sí por puentes disulfuro. Conforman una estructura que, en un extremo, presenta la región variable y, en el otro, la región constante. La región variable tiene la secuencia específica para unirse a un antígeno y la constante se une a la célula inmune, lo que permite montar una respuesta para destruir el agente infeccioso que contiene dicho antígeno. La región variable es como la parte de la llave que interacciona con la chapa para abrirla; es decir, altamente específica. La constante es como la parte de la llave que tomamos para darle la vuelta y que es común a muchas de ellas.
Las células encargadas de producir anticuerpos son los linfocitos B, que en su forma madura se diferencian en células plasmáticas. Cuando un linfocito B es expuesto a un antígeno, por ejemplo, al virus del sarampión, se activa y da lugar a un linaje capaz de producir anticuerpos específicos contra ese virus. Por eso, varias de estas enfermedades no pueden ocurrir dos veces, porque en la segunda exposición ya tenemos listo el linaje de linfocitos B que producen anticuerpos contra el virus, lo que lo elimina antes de que se produzca la enfermedad. Es el principio de las vacunas. Exponer al individuo al virus inactivo no le causa la enfermedad, pero sí le permite generar un linaje de linfocitos B que reconocerá al virus cuando aparezca.
¿Cómo es posible que podamos generar anticuerpos contra más de un billón de antígenos diferentes, cuando en el genoma humano solo hay un poco más de 30 mil genes? La respuesta empezó a dilucidarse con Tonegawa cuando analizó la posición en el genoma del ADN que codificaba la región variable y la constante de un anticuerpo específico en un linfocito B de ratón adulto, en comparación con los linfocitos de un embrión de ratón que aún no había sido expuesto al antígeno y, por lo tanto, no había producido el anticuerpo. Lo que observó fue asombroso. En el adulto, el ADN que codificaba ambas regiones tenía una única localización en el genoma, mientras que en el embrión el ADN de las regiones variable y constante tenía localizaciones distintas. Eso llevó a demostrar que podemos generar una diversidad de anticuerpos, porque el ADN que codifica diferentes regiones, que pueden estar en diferentes cromosomas, se reordena de tal forma que se genera un fragmento único y específico contra un antígeno en particular.
Es algo parecido a lo que ocurre con las palabras. En el idioma español hay entre 3,000 y 5,000 palabras de uso común que pueden organizarse para producir un número infinito de conversaciones, o un total aproximado de 93,000 palabras que pueden arreglarse de diversas formas para producir una infinidad de libros.
Lo más sorprendente de esto es que, al nacer, ya tenemos programado un mecanismo complejo en el ADN para que, si fuera necesario, se formen anticuerpos contra una diversidad de antígenos, aunque con muchos de ellos nunca entremos en contacto.
Dr. Gerardo Gamba
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán e
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM