La tuberculosis (TB) sigue siendo una de las más relevantes enfermedades infecto-contagiosas a nivel mundial, con cerca de 10 millones de personas afectadas cada año con un diagnóstico positivo aunado a alrededor de 1.5 millones de fallecimientos por año.
Las formas más graves de la enfermedad (diseminada y meníngea) suelen ser controladas por medio de la vacunación al nacer o cercana al nacimiento, con la aplicación de la cepa bacteriana atenuada (es decir, su capacidad de producir enfermedad en personas sanas es prácticamente nula) Mycobacterium bovis, Bacilo de Calmètte-Guèrin (BCG). No obstante, hoy en día se conoce que la vacunación con BCG no es totalmente efectiva en controlar la TB pulmonar, que es la forma más frecuente de la enfermedad en adultos y la que en todo caso es responsable de mantener una transmisión de la enfermedad entre personas.
Se han planteado diferentes hipótesis para explicar el porqué de la protección incompleta, si no ausente, conferida por la vacuna BCG en humanos. Entre ellas, hay que reconocer que BCG está formada, en realidad, por un conjunto de variantes, cuyo nombre compartido es precisamente BCG, pero que, a la hora de analizar su composición genómica, se vuelve evidente que presentan algunas diferencias (presencia o ausencia de ciertos genes, cambios en otros; https://doi.org/10.1073/pnas.0700869104) que podrían impactar en su capacidad de conferir protección contra la TB. En un sentido similar, cada uno de los mayores productores de vacuna BCG a nivel mundial cuenta con una variante específica de la vacuna, la cual produce bajo condiciones que seguramente son distintas; así, hay evidencia científica sobre el hecho de que dichas variantes difieren en su actividad metabólica (https://doi.org/10.1038/srep15443) y, posiblemente, esto redunde en los cambios observados en su viabilidad y capacidad de inducir respuesta inmune en células humanas (https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.11.060).
Por otro lado, como un factor adicional que podría explicar, al menos parcialmente, la protección incompleta contra la TB pulmonar vía la vacunación con BCG, vendría dada por la intrínseca variabilidad genómica individual que existe entre cada persona. Esto es, podría ser que las diferencias sutiles o mínimas que existirían en ciertos genes entre la persona “A” y la persona “B”, resultarían en que una de ellas quedaría protegida por BCG, y la otra no. Por diversas consideraciones, entre ellas éticas, logísticas, financieras, temporales, etc., evaluar el papel de las diferencias a nivel genómico entre individuos y la protección por BCG representaría un reto mayúsculo.
En atención a lo anterior, con el objetivo de representar en un modelo animal pequeño y más accesible que los primates no humanos, la diversidad genómica que ocurren en seres humanos, en años recientes de desarrollaron cepas de ratones genéticamente diversos, resultado de la cruza entre diversas cepas de laboratorio plenamente caracterizadas, y otras obtenidas del entorno silvestre. Esto dio como resultado dos grandes conjuntos de ratones con gran variabilidad genética: los denominados “diversos exogámicos” (diversity outbred, por sus siglas en inglés) y los de “cruza colaborativa” (collaborative cross, por sus siglas en inglés).
Ambos grupos de ratones se han empleado para evaluar la eficacia de protección conferida por BCG contra la infección experimental con Mycobacterium tuberculosis. En un trabajo de investigación donde se emplearon los ratones diversos exogámicos, se encontró que, en términos generales, la vacunación con BCG protegía contra la muerte resultado de la enfermedad a estos ratones, a la par de reducir la multiplicación de la bacteria patógena en pulmones y bazos (https://doi.org/10.1128/mSphere.00097-20). Lo más destacable de este trabajo fue la observación de que tanto la cantidad de Mycobacterium tuberculosis recuperadas de órganos infectados, así como el grado de daño pulmonar observado en cada ratón a medida individual, varió en mucha mayor medida que lo observado en el ratón control, genéticamente idéntico entre ellos, denominado C57BL/6, acercándose un poco más en el caso de los diversos exogámicos a lo que ocurre naturalmente en personas.
De manera análoga, la vacunación de los ratones de cruza colaborativa seguida de la infección experimental con Mycobacterium tuberculosis resultó in diversos escenarios:
Algunos ratones fueron protegidos, otros no mostraron ninguna diferencia respecto a animales que no recibieron la vacuna BCG, y algunos otros incluso empeoraron la enfermedad comparados con sus contrapartes que no fueron vacunados con BCG. A grandes rasgos, la mitad de las variantes de ratones de cruza colaborativa fueron protegidos contra la TB por la vacunación con BCG (https://doi.org/10.1172/JCI167762). En su conjunto, puede apreciarse que tanto los ratones diversos exogámicos como de cruza colaborativa reproducen en mayor medida la variabilidad de la TB observada en humanos y puede resultar entonces sumamente útil evaluar en ellos, los nuevos candidatos a vacuna contra TB, con el objetivo de determinar qué tan ampliamente aplicables serían en poblaciones distintas poblaciones.
Desde luego, hay que tener presente que, a pesar de su diversidad genética, estos grupos de ratones podrían no representar tan fielmente todos los aspectos de la TB que ocurren en seres humanos. Además, por supuesto, de recordar que las condiciones usadas para la investigación se acercan, pero no reproducen en su totalidad, los eventos que ocurren durante la transmisión de persona a persona, incluyendo la diversidad genética que también existe entre diferentes cepas de Mycobacterium tuberculosis, las cuales contribuyen también al desenlace de la infección. Si se toman en cuenta estas posibles limitaciones, sin lugar a dudas la investigación en vacunas contra TB podría verse muy beneficiada en mantener en desarrollo y seguir la investigación hacia aplicación en humanos, o desechar aquellas candidatas que no logran superar a BCG o que, en el peor de los escenarios, producen una interacción más dañina en quienes recibieran tal nueva candidata a vacuna comparada con la BCG actual.
* Biotecnología Médica y Farmacéutica, Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y diseño del Estado de Jalisco, A.C., Av. Normalistas 800, Col. Colinas de la Normal, Guadalajara, Jalisco, México. floresv@ciatej.mx (33) 33 45 52 00 ext. 1301
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